Klinika experimentální terapie, Výzkumný ústav KO RONTS pojmenovaný po N.N. Blokhin Ruská akademie lékařských věd s veterinární klinikou „Biocontrol“, Anesthetic Veterinary Society - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov
Agonisté alfa2-adrenergních receptorů (alfa2-adrenergní agonisté, alfa2-agonisté) mají na tělo mnoho účinků, z nichž nejvýznamnější jsou sedace a analgezie. Jedním z prvních léků skupiny alfa2-agonistů je klonidin, který se v humánní medicíně stále používá jako antihypertenzivum. Xylazin jako antihypertenzivum se v humánní medicíně neujal kvůli svým výrazným sedativním vlastnostem, ale díky těmto vlastnostem si získal velkou popularitu ve veterinární medicíně. Poté, na konci šedesátých let. mechanismus jeho působení nebyl znám; později bylo zjištěno, že se jedná o specifického agonistu alfa2-adrenergních receptorů. O něco později lékaři upozornili na nové vlastnosti alfa2-agonistů a zahájili aktivní studium těchto léků u lidí. V lékařské anesteziologii je nyní povolen pouze jeden lék z této skupiny - dexmedetomidin, ale ve veterinární anestezii našlo široké použití několik léků ze skupiny alfa2-agonistů. Kromě xylazinu se ve veterinární medicíně používají takové alfa2-agonisté jako detomidin, medetomidin, dexmedetomidin a romifidin. Medetomidin je směs dvou izomerů - levomedetomidinu a dexmedetomidinu, z nichž pouze druhý působí proti alfa2-adrenergním receptorům. Medetomidin a dexmedetomidin jsou považovány za nejslibnější léky a jsou v současné době nejaktivněji studovány..
Hlavními účinky alfa2-adrenoagonistů jsou anxiolýza, sedace, sympatolýza a analgezie. Alfa2-agonisté nejsou anestetika v doslovném smyslu slova a mají omezené použití jako monokomponenta pro anestezii a analgezii, ale jejich použití v kombinaci s jinými sedativy, analgetiky a anestetiky v některých případech zlepšuje kvalitu anestézie a významně snižuje jejich potřebu. Alfa2-adrenergní receptory se nacházejí v různých částech těla, a to jak v centrálním nervovém systému, tak i mimo něj. Mohou být lokalizovány presynapticky a postsynapticky; jsou také známy extrasynaptické alfa2-adrenergní receptory. Přirozeným ligandem pro alfa2-adrenergní receptory je norepinefrin. Anxiolýza a sedace jsou spojeny hlavně se stimulací postsynaptických alfa2-adrenergních receptorů locus coeruleus mozkového kmene (Lemke, 2004). Analgetický účinek je zprostředkován primárně aktivací presynaptických noradrenergních alfa2 receptorů v hřbetních rozích míchy. Aktivace alfa2-adrenergních receptorů dřeňového vazomotorického centra vede ke snížení uvolňování norepinefrinu a ke snížení centrální sympatické aktivity, což se projevuje snížením srdeční frekvence a snížením krevního tlaku (Mizobe a Maze, 1995). Různí alfa2-agonisté se od sebe liší hlavně délkou působení, jakož i specificitou a selektivitou účinku ve vztahu k alfa2-adrenergním receptorům. Relativní specificita xylazinu pro receptory alfa2 / alfa1 je tedy 160, zatímco specificita klonidinu, detomidinu a dexmedetomidinu je 220, 260 a 1620 (Virtanen, 1989). Na druhou stranu existují významné rozdíly v citlivosti na různé alfa2-agonisty u různých druhů zvířat. Například skot je desetkrát citlivější na xylazin než koně a psi, ale má stejnou citlivost na medetomidin jako psi a téměř stejnou nebo dokonce nižší citlivost na detomidin ve srovnání s koňmi. Zároveň jsou prasata velmi rezistentní vůči působení alfa2-agonistů (Adams, 2001). Je možné, že různá reakce u různých druhů zvířat je spojena s expresí a funkcí různých podtypů alfa2-adrenergních receptorů, jakož i se specifičností různých léčiv ve vztahu k alfa2 a alfa1-adrenergním receptorům..
Analgetický účinek alfa2-agonistů je nejvýraznější při epidurálním nebo subarachnoidálním podání (Sabbe et al., 1994). Při systémovém podávání vykazují alfa2-agonisté také analgetickou aktivitu, ale je často obtížné odlišit skutečnou analgezii od neschopnosti reagovat na stimul bolesti..
Na kardiovaskulární systém mají alfa2-agonisté dvoufázový účinek, který je zvláště výrazný po bolusové injekci léčiva. První fáze je charakterizována dočasným zvýšením krevního tlaku bezprostředně po podání alfa2-agonisty v důsledku vazokonstrikce a zvýšením periferní vaskulární rezistence, která je spojena s aktivací postsynaptických alfa2-adrenergních receptorů buněk hladkého svalstva cév. Zvýšení krevního tlaku zase zvyšuje aktivitu baroreceptorů, což způsobuje reflexní vagální bradykardii. Dále, když lék prochází BBB a dochází k rozvoji centrálních účinků, je pozorován postupný pokles krevního tlaku, i když periferní vaskulární rezistence zůstává zvýšená (Pypendop a Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); zůstává bradykardie, která se považuje za důsledek sympatolýzy. Je zajímavé, že jak se dávka medetomidinu zvyšuje z 1 μg / kg na 5 μg / kg, bradykardie se stává výraznější a jak se dávka zvyšuje z 5 μg / kg na 20 μg / kg, srdeční frekvence zůstává téměř beze změny (Pypendop a Verstegen, 1998). Nedávné studie naznačují, že centrální účinky alfa2-agonistů mohou přispět k rozvoji bradykardie na počátku účinku (Hankavaara, 2009).
Srdeční výdej na pozadí působení alfa2-agonistů klesá v důsledku snížení kontraktility a zpomalení srdeční frekvence. V jedné studii na psech, s 10% poklesem kontraktility a 33% poklesem srdeční frekvence, se snížil srdeční výdej o 50% a se snížením kontraktility o 20% a srdeční frekvencí o 60% se CO snížil o 70% (Carter et al., 2010 ). Předpokládá se, že alfa2-agonisté nemají přímý negativní inotropní účinek na myokard a pokles kontraktility je zprostředkován sympatolýzou na jedné straně a zvýšením periferní vaskulární rezistence na straně druhé. Při infuzi malých dávek alfa2-agonistů bez bolusové injekce léčiva před zahájením infuze je bifázicita méně výrazná. Již na začátku infuze u psů dochází k postupnému snižování srdeční frekvence a snižování srdečního výdeje, které se dále snižují s rostoucí koncentrací léčiva v krvi. Krevní tlak na začátku infuze se mírně zvyšuje nebo zůstává nezměněn, poté se začíná postupně snižovat, zatímco periferní vaskulární rezistence se stále zvyšuje a zůstává zvýšená po celou dobu infuze (Carter a kol., 2010). To je v rozporu s dřívějším návrhem, že pokles tlaku je spojen s vazodilatací, která se vyvíjí ve druhé fázi..
Zvýšená periferní rezistence zvyšuje afterload myokardu a může zhoršit regurgitaci u zvířat s endokardiózou mitrální chlopně (Pascoe, 2009). Kromě toho u psů alfa2-adrenoagonisté často způsobují atrioventrikulární blokády stupně 1 a 2 (Haskins et al., 1986) a byly také hlášeny případy předčasných komorových tepů (Moens a Fargetton, 1990). U koček podle Lamont et al. (2001), medetomidin vede ke snížení kontraktility a srdečního výdeje a současnému zvýšení periferního vaskulárního odporu a centrálního venózního tlaku; současně se nemění krevní tlak, pH, napětí kyslíku a oxidu uhličitého. Podle stejných autorů může použití alfa2-agonistů hrát pozitivní roli u zvířat s hypertrofickou kardiomyopatií a obstrukcí výtokového traktu levé komory (Lamont et al., 2002)..
Alfa2-agonisté mohou způsobit respirační depresi, jejíž stupeň je velmi variabilní a závisí jak na dávce léčiva, tak na současném užívání jiných léků. V některých případech může být hypoventilace závažná. U psů, kteří dostávají intravenózní bolus medetomidinu nebo dexmedetomidinu, se může vyskytnout krátkodobé apnoe a mírná cyanóza, která obvykle není doprovázena těžkou hypoxemií (Kuusela et al., 2000). Podávání ketaminu psům dříve léčeným xylazinem může vést k závažné hypoventilaci a ke snížení pH arteriální krve v přítomnosti respirační acidózy (Haskins et al., 1986). Hypoxemie spojená s užíváním alfa2-agonistů je častou komplikací u ovcí a je zvláště výrazná při rychlém intravenózním podání léčiva; také u tohoto druhu zvířat jsou časté případy plicního edému při použití alfa2-agonistů (Kästner, 2006).
Haskins a kol. (1989), mimo jiné účinky alfa2-agonistů, zaznamenávají pokles mrtvého prostoru, pokles plicní rezistence a zvýšení dechového objemu; přeprava O2 do tkání podle těchto autorů je snížena. Benson a kol. (1985), analyzující příčiny nevysvětlitelné smrti u psů po anestezii xylazinem s ketaminem, naznačují, že snížená perfúze tkání je základem fatálních změn.
Mezi další vedlejší účinky alfa-2-adrenoagonistů patří: hyperglykémie, hypotermie, zvracení, polyurie, snížená motorická a sekreční funkce gastrointestinálního traktu, snížené slinění, snížený nitrooční tlak, mydriáza, zvýšená agregace trombocytů, snížená syntéza steroidních hormonů. Hyperglykémie je důsledkem přímé inhibice produkce inzulínu beta buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu, jejíž stupeň závisí na dávce. Polyurie je spojena s inhibicí produkce antidiuretického hormonu a zvýšenou glomerulární filtrací (Adams 1). Podle Pascoe (2009) může tento účinek hrát u hypovolemických zvířat negativní roli, stále však o něm chybí údaje. Zvracení je běžnou komplikací u psů, zejména u koček, k nimž obvykle dochází po intramuskulárním podání alfa2-agonisty (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). U psů se může vyvinout akutní dilatace žaludku několik hodin po podání xylazinu, zejména u některých plemen, jako jsou Basset, Německá doga a Setři. Zvýšená akumulace plynu v žaludku a střevách může interferovat s interpretací výsledků různých diagnostických testů (Adams, 2001).
Alfa2-adrenoagonisté se používají jak jako samostatná léčiva k zajištění sedace a analgezie, tak v kombinaci s jinými léky k premedikaci, indukci a / nebo udržování anestézie. Při systémovém použití se léky podávají intravenózně jako bolus nebo jako kontinuální infuze. Pro zajištění dlouhodobé sedace, analgezie a anxiolytického účinku lze použít kontinuální i.v. infuzi velmi malých dávek alfa2-agonistů. U koček umožňuje jedna intramuskulární injekce medetomidinu v dávce 80 μg / kg nebo dexmedetomidinu 40 μg / kg provádět takové minimálně invazivní postupy, jako je rentgenografie, radiační terapie, otevření abscesu, ostříhání atd.; stejná studie prokázala, že pokud jsou použity samostatně, ani při vysokých dávkách, nejsou agonisté alfa2 vhodné pro invazivnější postupy, jako je kastrace, laryngoskopie nebo dokonce čištění kartáčem (Granholm, 2006). Kuo a kol. (2004) ukázali, že přidání butorfanolu nebo hydromorfonu k medetomidinu může zvýšit analgezii a sedaci bez zvýšení kardiovaskulárních vedlejších účinků u psů. Významné zvýšení sedace s relativně malými změnami v kardiovaskulárním systému bylo také prokázáno, když byly minimální dávky medetomidinu (1 μg / kg) podávány současně s butorfanolem (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Extrémně nízké dávky vysoce selektivních alfa2 agonistů lze použít pro pooperační analgezii v kombinaci s opioidy a ke zmírnění agitovanosti a dysforie u psů a koček (Lemke, 2004). Pokles minimální alveolární koncentrace isofluranu o 18% a 59% byl prokázán při infuzi dexmedetomidinu v dávkách 0,5 μg / kg / ha 3 μg / kg / h (Pascoe et al., 2006). Během anestézie isofluranem u psů s infuzí dexmedetomidinu jsou kardiorespirační účinky dexmedetomidinu méně výrazné než při anestezii propofolem (Lin, 2008). Anestezie založená na alfa2-agonistovi s ketaminem se vyznačuje rychlou a obvykle tichou indukcí, dobrou svalovou relaxací a analgezií, což umožňuje vysoce invazivní manipulace. Řada studií prokázala, že ketamin částečně neutralizuje bradykardii a změny EKG způsobené působením alfa2-agonistů u psů (Haskins et al., 1986; Moens a Fargetton (1990)), v závislosti na dávce snižuje pravděpodobnost zvracení zavedením alfa2-adrenergních látek u psů u koček (Verstegen et al., 1990) Stejná studie potvrdila dřívější zjištění o zvýšené respirační depresi se zvyšující se dávkou ketaminu v přítomnosti alfa2-agonistů.
Při epidurálním a subarachnoidálním podávání alfa2-agonistů se vyvíjí analgezie zprostředkovaná aktivací presynaptických a postsynaptických alfa2-adrenergních receptorů umístěných v hřbetních rozích míchy. Podle Campagnola a kol. (2007), epidurální podání dexmedetomidinu psům poskytuje další analgetický účinek, což vede ke snížení minimální alveolární koncentrace isofluranu. Rector a kol. (1997) prokázali, že epidurální podávání xylazinu psům snižuje reakci na stimulaci somatické bolesti ve větší míře než odpověď na viscerální stimulaci. Epidurální podávání alfa2-agonistů však často vyvolává stejné negativní kardio-respirační účinky jako systémové podávání. Vesal a kol. (1996) prokázali, že u psů je pooperační analgezie po epidurálním podání medetomidinu srovnatelná s pooperačním po podání oxymorfonu, avšak doprovázená bradykardií; u některých zvířat je pozorována atrioventrikulární blokáda 2. stupně. V jiné studii na psech přidání medetomidinu k morfinu jen nepatrně zlepšilo epidurální analgezii po operaci kolena ve srovnání se samotným morfinem (Pacharinsak, 2003). Místo alfa2-agonistů jako léků pro epidurální / subarachnoidální anestezii / analgezii tedy dosud nebylo stanoveno..
Doba působení různých alfa2-agonistů se liší, ale všechny mají poměrně dlouhodobý účinek. Účinek alfa2-agonistů však může být přerušen podáváním specifických antagonistů alfa2-adrenergních receptorů, jako je atipamezol a yohimbin, což vede k rychlému zvrácení kardio-respiračních účinků, nicméně také eliminují sedaci a analgezii. Yohimbin je méně selektivní a méně specifický antagonista alfa2 a jeho použití je často agitující, proto je považováno za vhodnější použít selektivnější a vysoce specifický atipamezol (Lammintausta, 1991). Je možné, že se v klinické praxi brzy objeví nová generace alfa2-antagonistů, kteří nepronikají BBB a mají pouze periferní účinek. Nedávný výzkum ukázal, že tyto léky jsou schopné snížit negativní účinky dexmedetomidinu na kardiovaskulární systém, aniž by významně ovlivnily hladinu sedace (Honkavaara et al., 2009)..
Podle pokynů pro léky patřící do skupiny alfa2-adrenoagonistů je jejich použití u zvířat s onemocněním kardiovaskulárního systému kontraindikováno. To však nesouhlasí se skutečností, že v humánní medicíně byly tyto léky zkoumány u pacientů se srdcem. U lidí byly aktivně studovány tři léky - klonidin, mivaserol a dexmedetomidin. Hlavní důraz byl kladen na kardioprotektivní vlastnosti alfa2-agonistů. Několik studií tedy ukázalo, že u pacientů, kteří užívali klonidin v předoperačním období, byla menší pravděpodobnost, že podstoupí ischemii myokardu. Další studie, ve které pacienti pokračovali v užívání léku během chirurgického zákroku a několik dní po něm, byla 30denní a 2letá míra přežití ve skupině s klonidinem vyšší ve srovnání s placebem. Řada studií prokázala, že perioperační infuze mevaserolu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nejen snižuje výskyt ischemie myokardu, ale také snižuje počet komplikací a zlepšuje výsledek v pooperačním období. Infuze dexmedetomidinu během operace pomáhá vyhnout se epizodám tachykardie a vysokého krevního tlaku, ale obvykle zvyšuje objem infuze a počet vazopresorů (Fleisher, 2009). Vzhledem k nejednoznačnosti působení alfa2-agonistů se má za to, že by se neměly používat (nebo používat opatrně) u zvířat se závažnými systémovými chorobami. Je možné, že s příchodem nových vědeckých údajů bude tato pozice revidována..
BIBLIOGRAFIE
1. Adams H.R. Veterinární farmakologie a terapeutika. 8. vydání. Blackwell Publishing Professional, s. 313-424, 2001
2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Kardiopulmonální účinky intravenózní infuze guaifenesinu, ketaminu a xylazinu u psů. Am J Vet Res, sv. 46, č. 9. září 1985
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T. a kol. Účinky epidurálního podání dexmedetomidinu na minimální alveolární koncentraci isofluranu u psů. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.
4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. Hemodynamické účinky infuzí s kontinuální rychlostí medetomidinu u psa. Vet Anaest Analg, svazek 37, číslo 3, str. 197–206, květen 2010
5. Fleisher L.A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2. vydání. Elsevier Health Sciences, s. 240-243, 2009
6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. Sedativní účinky nízkých dávek medetomidinu a butorfanolu samostatně a v kombinaci intravenózně u psů. Vet Anaest Analg, svazek 37, vydání 1, s. 1. 1. – 6. Ledna 2010
7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti dexmedetomidinu nebo medetomidinu u koček a jejich reverze atipamezolem. Vet Anaest Analg, sv. 33, 214-223, 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Kardiovaskulární účinky po epidurální injekci xylazinu u psů v anestézii isofluranem. Vet Surg. 24 (3): 283-9, květen-červen 1995
9. Hammond R.A., G.C.W. Anglie. Účinek premedikace medetomidinem na indukci propofolem a infuzní anestezii u psa. Vet Anaest Analg, sv. 21, vydání 1, s. 24-28, červenec 1994
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Xylazin a xylazin-ketamin u psů. Am J Vet Res, svazek 47, č. 3, březen 1986
11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Účinky L-659 066, periferního antagonisty a2-adrenergních receptorů, na sedaci a bradykardii u psů vyvolanou dexmedetomidinem. Vet Anaest Analg, Vol 35, 409-413, 2008
12. Kästner S.B.R. A2-agonisté u ovcí: recenze. Vet Anaest Analg, sv. 33, 79–96, 2006
13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Klinické účinky a farmakokinetika medetoidinu a jeho enantiomerů u psů. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000
14. Lammintausta R. Alfa-2 adrenergní léky ve veterinární anestézii. Vet Anaest Analg, svazek 18, dodatek k číslu s1, s. 3–8, srpen 1991
15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Kardiopulmonální hodnocení použití medetomidin gydrochloridu u koček. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001
16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Dopplerovské echokardiografické účinky medetomidinu na dynamickou obstrukci výtokového traktu levé komory u koček. J Am Vet Med Assoc. 1; 221 (9): 1276-81, listopad 2002
17. Lemke K.A. Peroperační použití selektivních alfa-2 agonistů a antagonistů u malých zvířat. Can Vet J. 45 (6): 475-480, červen 2004
18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Infuze dexmedetomidinu s konstantní rychlostí po dobu 24 hodin během a po anestézii propofolem nebo isofluranem u psů. Vet Anaest Analg, sv. 35, 141-153, 2008
19. Mizobe T., Maze M. a2-Adrenoceptorové agonisty a anestézie. International Anesthesiology Clinics: - Vol 33 - Issue 1 - ppg 81-102, zima 1995
20. Moens Y., Fargetton X. Srovnávací studie anestézie medetomidinem / ketaminem a xylazinem / ketaminem u psů. Vet Rec, 127 (8. prosince), 567-571, 1990
21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R.D., et al. Pooperační analgezie u psů užívajících epidurální morfin plus medetomidin. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003
22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Změny v minimální alveolární koncentraci isofluranu a některá kardiopulmonální měření během tří kontinuálních rychlostí infuze dexmedetomidinu u psů. Vet Anaest Analg, svazek 33, číslo 2, strany 97–103, březen 2006
23. Pascoe P.J. Použití opioidů a agonistů alha-2 u geriatrických pacientů. Průběh jarního zasedání AVA, březen 2009, Helsinky
24. Pypendop B.H. a Verstegen J.P.. Hemodynamické účinky medetomidinu u psa: studie titrace dávky. Veterinary Surgery, 27, 612-622, 1998
25. Rector E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Hodnocení antinociceptivního účinku xylazinu po epidurálním podání u psů v celkové anestezii isofluranem. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, leden 1997
26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Spinální a systémové působení agonisty alfa 2 receptoru dexmedetomidinu u psů. Antinocicepce a reakce oxidu uhličitého. Anesteziologie. 80 (5): 1057-72, květen 1994
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Porovnání klinické užitečnosti kombinací medetomidin / ketamin a xylazin / ketamin pro ovariektomii koček. Vet Rec 127, 424-426, 1990
28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Pooperační analgetické a kardiopulmonální účinky oxymorphonu podávaného epidurálně a intramuskulárně a epidurálně podávaného medetomidinu: srovnávací klinická studie. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996
29. Virtanen R. Farmakologické profily medetomidinu a jeho antagonisty, atipamezolu. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989
Letní:
Obecná charakteristika alfa2-adrenergních léčiv používaných ve veterinární anestézii
Alfa2-adrenergní agonisté, jako je xylazin, medetomidin a další, se široce používají ve veterinární anestézii kvůli jejich anxiolytickým, sedativním a antinociceptivním vlastnostem. Používají se samostatně jako sedativa / analgetika, kombinují se s jinými anestetiky nebo se podávají jako infuze s konstantní rychlostí. I když se použití alfa2-agonistů jeví jako velmi přínosné, mají nežádoucí kardiovaskulární účinky závislé na dávce, které zahrnují zvýšenou systémovou vaskulární rezistenci, bradykardii, snížený srdeční výdej, hyper- a hypotenzi. Na druhé straně je u lidí nejselektivnější alfa2-adrenergní agonista, dexmedetomidin, využíván k sedaci na jednotce intenzivní péče a perioperačně se vzácnými nežádoucími účinky. Dexmedetomidin je nyní k dispozici pro malá zvířata, ale stále existuje spousta otázek týkajících se bezpečného podávání alfa2-agonistů ve veterinární praxi. V tomto přehledu se snažíme shrnout staré poznatky a výsledky nejnovějších studií agonistů alhpa2, abychom optimalizovali využití těchto léků.
Alfa2-adrenergní agonisté
Veškerý obsah iLive je kontrolován lékařskými odborníky, aby byl zajištěn jeho přesnost a věčnost.
Máme přísné pokyny pro výběr informačních zdrojů a odkazujeme pouze na renomované webové stránky, akademické výzkumné instituce a pokud možno ověřený lékařský výzkum. Upozorňujeme, že čísla v závorkách ([1], [2] atd.) Jsou klikatelnými odkazy na takové studie.
Pokud se domníváte, že některý z našich obsahů je nepřesný, zastaralý nebo jinak sporný, vyberte jej a stiskněte Ctrl + Enter.
Centrální stimulace činnosti kardiovaskulárního systému se provádí prostřednictvím sympatického nervového systému prostřednictvím adrenergních alfa2- a imidazolinových receptorů. Adrenergní alfa2 receptory jsou lokalizovány v mnoha částech mozku, ale jejich největší počet se nachází v jádrech solitérního traktu. Imidazolinové receptory jsou lokalizovány hlavně v rostrální ventrolaterální části dřeně oblongata, stejně jako v chromafinových buňkách dřeně nadledvin.
Převládající stimulační účinek na a2-adrenergní receptory má methyldopa a guanfacin. Moxonidin a rilmenidin stimulují hlavně imidazolinové receptory. Z antihypertenziv této skupiny je pouze klonidin ve formě pro papaenterální podání a používá se v anestetické praxi v před- i pooperačním období. Mezi vysoce selektivní stimulanty alfa2-adrenergních receptorů patří zahraniční agonisté alfa2-adrenergních receptorů - dexmedetomidin, který má antihypertenzní účinek, ale používá se hlavně jako sedativum při anestezii (po dlouhou dobu - pouze ve veterinární medicíně, ale ne tak dávno byl zaveden do klinické praxe u lidí).
Alfa2-adrenergní agonisté: místo v terapii
Klonidin lze úspěšně použít k úlevě od hypertenzních reakcí během a po operaci, aby se zabránilo hyperdynamické reakci těla na stresory (intubace, probuzení a extubace pacienta).
K premedikaci je klonidin podáván ústy nebo IM. Při nástupu / při podávání klonidinu dochází zpočátku ke krátkodobému zvýšení krevního tlaku, které je nahrazeno prodlouženou hypotenzí. Podávejte intravenózně alfa2-adrenergní agonisty, nejlépe titrací.
Klonidin lze peroperačně používat jako analgetickou a sedativní složku celkové anestézie. To snižuje hemodynamickou odpověď na tracheální intubaci. Jako součást celkové anestezie umožňuje stabilizovat hemodynamiku, snížit potřebu inhalačních anestetik (o 25-50%), hypnotik (asi o 30%) a opioidů (o 40-45%). Pooperační podávání alfa2-agonistů také snižuje potřebu opioidů a brání rozvoji tolerance k nim.
Kvůli řadě vedlejších účinků, nízké ovladatelnosti, možnosti vzniku těžké hypotenze během indukce a udržování anestézie není klonidin široce používán. V řadě klinických situací se však snadno používá pro účely premedikace, jakož i pro zesílení účinků určitých anestetik za účelem snížení jejich dávek ve fázi jejich udržování, jakož i k zastavení epizod peroperační hypertenze, které se obtížně léčí. Používá se také v pooperačním období ke zmírnění pooperační hypertenze..
Klonidin lze použít k úlevě od zimnice v pooperačním období.
Respirační deprese je doprovázena miózou a připomíná účinek opioidů. Léčba akutní otravy zahrnuje podporu ventilace, podávání atropinu nebo sympatomimetik ke kontrole bradykardie a volemickou podporu. Dopamin nebo dobutamin se podávají podle potřeby. Pro alfa2-agonisty existuje specifický antagonista - atipamezol, jehož zavedení rychle obrací jejich sedativní a sympatolytické účinky.
Mechanismus účinku a farmakologické účinky
V důsledku stimulace centrálních a2-adrenergních receptorů způsobené léky této skupiny, zejména klonidinu, je potlačeno vazomotorické centrum, sníženy sympatické impulsy z centrálního nervového systému a potlačena aktivita adrenergních systémů na periferii. Výsledným efektem je pokles OPS a v menší míře CO, což se projevuje poklesem krevního tlaku. Agonisté alfa2-adrenergních receptorů snižují srdeční frekvenci a snižují závažnost baroreceptorového reflexu zaměřeného na kompenzaci snížení krevního tlaku, což je další mechanismus pro rozvoj bradykardie. Klonidin snižuje tvorbu a obsah reninu v krevní plazmě, což také přispívá k rozvoji hypotenzního účinku při dlouhodobém užívání. Navzdory poklesu krevního tlaku se úroveň průtoku krve ledvinami nemění. Při dlouhodobém užívání klonidin způsobuje zadržování sodíku a vody v těle a zvýšení VCP, což je jeden z důvodů snížení jeho účinnosti.
Ve vysokých dávkách agonisté alfa2-adrenergních receptorů aktivují periferní presynaptické a2-adrenergní receptory na koncích adrenergních neuronů, kterými je uvolňování norepinefrinu regulováno na základě negativní zpětné vazby, a tím způsobuje krátkodobé zvýšení krevního tlaku v důsledku vazokonstrikce. V terapeutických dávkách není detekován presorický účinek klonidinu, ale v případě předávkování se může vyvinout těžká hypertenze.
Na rozdíl od GHB a fentolaminu klonidin snižuje krevní tlak, aniž by způsoboval výraznou posturální reakci. Klonidin také způsobuje snížení nitroočního tlaku snížením sekrece a zlepšením odtoku komorové vody.
Farmakologické účinky alfa2-adrenergních agonistů se neomezují pouze na antihypertenzní účinky. Klonidin a dexmedetomidin se také používají pro své výrazné sedativní, anxiolytické a analgetické vlastnosti. Sedace je spojena s depresí hlavního adrenergního jádra mozku - locus ceruleus v oblasti kosodélníkové fossy medulla oblongata. V důsledku potlačení mechanismů adenylátcyklázy a proteinkinázy klesá neuronální impuls a uvolňování neurotransmiterů.
Klonidin má výrazný sedativní účinek a potlačuje hemodynamickou reakci těla na stres (například hyperdynamická odpověď na intubaci, traumatické stádium operace, probuzení a extubace pacienta). Ukazuje sedativní účinek a zesiluje účinek anestetik, klonidin významně neovlivňuje vzorec EEG (což je velmi důležité při operacích na brachiocefalických tepnách).
Přestože je vlastní analgetická aktivita klonidinu nedostatečná k dosažení perioperační analgezie, jsou léky schopny potencovat účinek celkových anestetik a omamných látek, zejména při intratekálním podání. Tento pozitivní účinek může významně snížit dávky anestetik a narkotik používaných v celkové anestezii. Důležitým rysem klonidinu je jeho schopnost snižovat somatovegetativní projevy opiátu a odběru alkoholu, což je pravděpodobně také způsobeno snížením centrální adrenergní aktivity..
Klonidin zvyšuje dobu trvání regionální anestézie a má také přímý účinek na postsynaptické alfa2 receptory zadních rohů míchy.
Alfa 2 agonisté
ALPHA-2 ADRENOMETIKA
A ANESTÉSIE
Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// New Drugs in Anesthesia Vol. 33,
N. 1, 1995, str. 81-103
Klonidin, agonista 2-adrenergních receptorů (A2AP), byl do klinické praxe zaveden jako antihypertenzivum před více než 25 lety. Kromě toho, že se klonidin používá jako antihypertenzivum, používá se k mnoha stavům, od psychiatrické patologie po léčbu zakrnělých dětí. Ve veterinární praxi se používá jako anestetikum již několik let. Experimentální a klinický výzkum vedl v posledních letech k zaměření anesteziologů na použití této třídy léků jako anestetik. Nejnovějším trendem je vývoj a používání superselektivních léků, jako je dexometomidin.
Základy farmakologie.
Klasifikace adrenergních receptorů.
Alquist diferencoval adrenergní receptory na podtřídy alfa a beta a tato klasifikace je základem rozdělení podle mechanismu působení a síly moderních přípravků syntetických a přírodních katecholaminů. Intenzita působení katecholaminů na beta-adrenergní receptory umožnila rozlišit dvě podtřídy beta 1 a beta 2 adrenergních receptorů. Pokud jde o alfa-adrenergní receptory, dalším krokem bylo definovat je jako adrenergní receptory, které regulují uvolňování neurotransmiterů. Na základě těchto fyziologických studií bylo zjištěno, že alfa-2 arenoreceptory se nacházejí v presynapse a alfa 1 v postsynapse. Tato krásná anatomická klasifikace však byla zbytečná, protože byly nalezeny takové alfa-2 adrenergní receptory, které byly umístěny postsynapticky nebo dokonce mimo synapsi, a proto je poměrně obtížné je nazývat regulátory uvolňování neurotransmiterů. Syntéza selektivních antagonistů alfa-adrenergních receptorů vedla k tomu, že alfa-adrenergní receptory jsou nyní rozděleny do dvou podskupin podle farmakologického principu. Současná farmakologická klasifikace na alfa-1 a alfa-2 adrenergní receptory je založena na reakci na selektivní agonisty pro alfa-1 je to prazosin a pro alfa-2 je to yohimbin.
Klasifikace alfa-2 adrenergních receptorů
Existují dvě oddělené nomenklatury pro tyto receptory, jedna na základě farmakologických vlastností (alfa 2 A, B nebo C) a druhá na základě molekulové hmotnosti a vývoj těchto dvou nomenklatur přinesl konečný výsledek alfa 2 adrenergní receptory jsou zase rozděleny do tří podskupin. V souladu s molekulárně genetickou klasifikací, která je založena na lokalizaci genu odpovědného za syntézu receptorového proteinu v chromozomu, se rozlišují následující podskupiny: alfa-2 C2 ve druhém chromozomu, alfa-2 C4 ve čtvrtém a alfa-2 C10 v desátém chromozomu. Různé oblasti mozku, stejně jako v různých orgánech, obvykle obsahují různé podtypy receptorů, ale to není vůbec nutné..
Struktura alfa-2 adrenergních receptorů
Struktura těchto receptorů je stejná jako u jiných neurotransmiterových receptorů, včetně dalších adrenergních receptorů alfa 1 a beta, struktura muskarinových, dopaminových. opiátové, adenosinové a serotoninové receptory. Tyto proteiny se skládají z jediného polypeptidového řetězce, který proniká buněčnou membránou sedmkrát za sebou. Hydrofobní doména receptoru vázaného na membránu je velmi podobná svou primární strukturou. Takže se předpokládá, že hydrofobní místa rozpoznávají endogenní ligandy, jako je adrenalin a norepinefrin. Různé adrenoreceptorové proteiny mají různé struktury cytoplazmatických oblastí. To je základ reakce receptoru a složení cytosolu také ovlivňuje tento proces. To lze jasně vidět na příkladu toho, jak receptory vytvářejí „kontaktní body“ s efektorovými mechanismy, počínaje proteiny, které vážou guanin (G-proteiny).
G-proteiny.
Tyto vazebné proteiny zajišťují přenos transmembránového potenciálu na efektorový mechanismus, kterým může být transmembránový iontový kanál nebo intracelulární kaskáda sekundárních poslů. Přiděleno asi 20 typů G-proteinů, které se liší složením aminokyselin v jedné ze tří podjednotek, jmenovitě alfa. Tím je zajištěna specificita reakce prováděné prostřednictvím každého typu adrenergního receptoru. G-proteiny lze také klasifikovat podle jejich citlivosti na bakteriální toxiny, toxiny cholery a černého kašle. Existují nejméně čtyři typy G-proteinu, které jsou citlivé na pertusový toxin, které se vážou na alfa2 adrenergní receptory a zprostředkovávají fyziologickou odpověď prostřednictvím efektorových mechanismů.
Efektorové mechanismy.
Když jsou aktivovány všechny alfa-2 adrenergní receptory, jsou schopné inhibovat adenylátcyklázu. Ve výsledku klesá akumulace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), snižuje se stimulace proteinkinázy závislé na cAMP a v konečném důsledku to inhibuje fosforylaci regulačních cílových proteinů. V mnoha případech však snížení akumulace cAMP není dostatečné pro spuštění alfa-2 adrenergních odpovědí. Dalším efektorovým mechanismem je vstup draslíku do buňky přes vápníkem aktivované draslíkové kanály. Tyto změny v permeabilitě buněčné membrány pro jednotlivé ionty způsobují hyperpolarizaci membrány a mohou účinně inhibovat neurony. Aktivace alfa 2 adrenergních receptorů také inhibuje mechanismy vstupu vápníku do buňky prostřednictvím napěťově závislých vápníkových kanálů v nervových zakončeních. To by mohlo vysvětlovat inhibiční účinek alfa-2 adrenergních receptorů na extracelulární uvolňování neurotransmiterů..
Aplikovaná farmakologie
Alfa-2 adrenergní agonisté lze rozdělit do tří hlavních tříd: fenylethylaminy (jako je alfa-methylnoradrenalin), imidazoliny (jako je klonidin) a oxaloazepiny (jako je azepexol).
Klonidin, imidazolinový derivát, je selektivní parciální agonista alfa-2 adrenergních receptorů v poměru přibližně 200: 1 (alfa-1 až alfa-2). Klonidin se po perorálním podání rychle a téměř úplně vstřebává a jeho maximální plazmatická koncentrace je pozorována 60-90 minut po podání. recepce. Klonidin lze také použít v dlouhodobě působící transdermální náplasti s prodlouženým uvolňováním. V tomto případě se terapeutické koncentrace v krvi dosáhne přibližně po dvou dnech. Poločas eliminace klonidinu je 9 až 12 hodin, přičemž přibližně 50% léčiva je metabolizováno v játrech na neaktivní metabolity, zatímco zbytek je vylučován nezměněn ledvinami.
Alfa-methyldopa se metabolizuje na alfa-methylnorepinefrin, který je úplným agonistou alfa-2 adrenergních receptorů a je asi 10krát selektivnější pro alfa-2 než pro alfa 1 adrenergní receptory. Protože je nutná transformace léčiva na účinnou látku, která probíhá poměrně pomalu (4–6 hodin) a není vždy předvídatelná, byla dosud vytvořena jediná parenterální léková forma léčiva. Nazývá se Guanabenz a v klinických účincích je téměř identický s klonidinem, ale léčivo je méně aktivní než klonidin a má mnohem kratší dobu působení, protože doba poloviny eliminace je 6 hodin. Guanfacin má nejdelší poločas (14-18 hodin) ze všech alfa-2 agonistů používaných v klinické praxi. Poslední dva z jmenovaných léků jsou deriváty guanidinu.
Medetomidin (4- [5] - [1-2,3-dimethylfenyl [ethyl] imidazol) je prototypem nové generace superselektivních agonistů alfa-2 adrenergních receptorů. Jedná se o řádově selektivnější způsob než klonidin a je úplným agonistou této třídy receptorů. Medetomidin je vysoce aktivní a aktivní při velmi nízkých (nanomolárních) koncentracích. Je široce používán ve veterinární praxi v Evropě. Protože se ukázalo, že aktivní složkou je pouze D-enantiomer tohoto racemátu, byl do klinické praxe zaveden dexmedetomidin. Studie III. Stupně zajistily zavedení této drogy v Evropě a USA pro použití v perioperačním období.
Některé ligandy, které mají ve své struktuře imidazolový kruh, se mohou vázat na neadrenergní výhodné receptory imidazolu, stejně jako na alfa-2 adrenergní receptory. Účinek ligandů alfa-2 adrenergních receptorů na kardiovaskulární systém závisí na tom, zda jsou v tomto případě aktivovány imidazolové receptory..
Klinická farmakologie alfa-2 adrenergních agonistů
Farmakologický účinek alfa-2 adrenergních agonistů na různé orgány a systémy.
centrální nervový systém.
Nejvýznamnějším z účinků alfa-2 adrenomimetik na centrální nervový systém je sedace. I když je tato vlastnost nežádoucí, pokud je klonidin předepisován pacientům s hypertenzí, může být velmi důležité, pokud je stejný premonikum použit klonidin. Tento účinek alfa-2 adrenergních agonistů je významně potencován, pokud je podáván současně s benzodiazepiny. Nedávno bylo lokalizováno místo realizace sedativního účinku těchto léků v centrálním nervovém systému. Na molekulární úrovni je to účinek alfa-2 adrenergních agonistů na postsynaptické alfa-2 adrenergní receptory a G-protein citlivý na pertusový toxin, což vede k inhibici aktivity adenylátcyklázy, což zase vede ke změně fosforylace proteinů, které tvoří iontové kanály..
Dalším velmi důležitým účinkem alfa-2 adrenergních agonistů je anxiolytikum, které je srovnatelné s účinkem benzodiazepinových derivátů. Klonidin může také zmírnit záchvaty paniky u lidí. Vyšší dávky alfa-2 adrenergních agonistů však mohou vyvolat opačný, anxiogenní účinek stimulací alfa-1 receptorů.
Aktivace alfa-2 adrenergních receptorů má silný analgetický účinek jak na spinální, tak na supraspinální úrovni. V experimentu na zvířatech měl klonidin výraznější analgetický účinek než morfin. Navíc se společným jmenováním opiátů a alfa-2 adrenergních agonistů je zaznamenána synergie jejich analgetické aktivity. Výhodou kombinace klonidinu s léky je, že k dosažení adekvátní úlevy od bolesti je zapotřebí nižší dávka každého léku, což zase snižuje frekvenci i závažnost nežádoucích účinků. Ossipov a kol. zkoumali interakce mezi klonidinem a opiáty u potkanů. Typ interakce závisel na způsobu podání (systémový nebo intratekální), poměru podaných dávek léčiv a úrovni stimulace bolesti (spinální nebo supraspinální). Synergismus byl nalezen pouze při intratekálním podávání léků a pouze při uzavření reflexního oblouku na úrovni páteře (test rozdrcení ocasu krysy).
Eisenach a kol. provedli klinickou studii s cílem zjistit, jak klonidin a fentanyl interagují při podávání epidurálně, tj. zda je jejich interakcí součet nebo synergismus v pooperační analgezii. Ačkoli izobolografická analýza ukázala stejnou součtovou interakci, skupiny pacientů byly příliš malé, aby odhalily skutečnou součtovou synergii, pokud existuje..
Silné analgetické účinky klonidinu nelze přerušit podáním naloxonu, antagonisty opiátů, takže analgezie podaná opiáty a klonidinem mají různé mechanismy působení, ale místo aplikace těchto léků je stejné a mají stejný postreceptorový mechanismus. Proto se u těchto léků může vyvinout zkřížená tolerance. Alfa-2 agonisté jsou užiteční v situacích, kdy je přítomno stažení opiátů.
V poslední době se alfa-2 adrenergní agonisté používají k léčbě dalších abstinenčních příznaků, jako je abstinenční příznaky alkoholu a benzodiazepinů. U lidí může dexmedetomidin zmírnit ischemickou bolest a také regulovat afektivní složku ischemické bolesti. V experimentu však podávání tohoto léčiva v dávce 25-50 μg / kg v experimentu neovlivnilo vnímání bolesti..
Jednou z velmi důležitých vlastností této skupiny léčiv je jejich schopnost snížit potřebu inhalačních anestetik. Kaukinen a Pyykko prokázali 15% snížení minimální alveolární koncentrace fluorothanu během subakutního experimentu na potkanech s klonidinem. Bloor a Flacke poznamenali, že klonidin může snížit MAC pro fluorothan o více než 50%, v závislosti na dávce. Toto snížení MAC je reverzibilní s antagonisty alfa-2. Omezujícím faktorem je afinita klonidinu k alfa-1 adrenergním receptorům a jejich aktivace. V tomto případě dochází k funkčnímu antagonismu v centrálním nervovém systému. Selektivnější alfa-2 adrenergní agonisté mohou ještě více snížit MAC u inhalačních anestetik. Azepexol snižuje MAC u isofluranu u psů o 85%, zatímco dexmetedomidin, nejselektivnější alfa-2 adrenergní agonista, snižuje MAC u fluorothanu u zvířat o více než 95%. To dokazuje, že samotný lék může působit jako anestetikum. V tomto případě nejsou opiátové receptory aktivovány. Toto snížení potřeby anestetika je také pozorováno u lidí, není omezeno pouze na inhalační anestetika..
Alfa-2 adrenergní agonisté mohou také snížit nitrooční tlak, takže tyto léky lze použít k prevenci zvýšení nitroočního tlaku během laryngoskopie a intubace. Uvádí se, že tyto léky snižují nitrooční tlak snížením produkce komorové vody a usnadněním odtoku komorové vody z oka. Mechanismus receptoru však zůstává kontroverzní, protože někteří autoři se domnívají, že za tento účinek jsou odpovědné spíše imidazol než alfa-2 adrenergní receptory..
Experimentální použití alfa-2 agonistů a antagonistů ve výzkumu ochrany mozkové tkáně během ischemie vedlo ke kontroverzním údajům.
Hoffman a kol. uvádějí, že klonidin a dexmedetomidin mohou zlepšit výsledky při použití v neabsolutní globální cerebrální ischemii. Nedávno byl neuroprotektivní účinek dexmedetomidinu potvrzen v experimentu na králících s fokální ischemií, i když byl lék podáván po nástupu ischemie. Na druhou stranu Gustafson et al. prokázali, že idazoxan, antagonista alfa-2 adrenergních receptorů, může také působit jako cerebroprotektivní činidlo při globální ischemii. Tento paradox lze vyřešit nedávným příspěvkem Maiese et al. Ukázali, že jak idazoxan, tak rilmenidin, agonisté a antagonisté alfa-2 adrenergních receptorů, mají afinitu k imidazolovým receptorům, kterými je realizován cerebroprotektivní účinek. Alfa-2 adrenergní receptory tedy nejsou zapojeny do tohoto mechanismu. Bez ohledu na mechanismus účinku se však domníváme, že není spojen s mozkovými cévami, ačkoli dexmedetomidin může snížit rychlost průtoku krve mozkem v závislosti na dávce..
Kardiovaskulární systém.
Účinky alfa-2 adrenergních agonistů na kardiovaskulární systém lze rozdělit na periferní a centrální. Alfa-2 agonisté inhibují uvolňování norepinefrinu z periferních presynaptických nervových zakončení a tato vlastnost této skupiny léčiv vede k bradykardii. Až dosud nebyly v myokardu nalezeny postsynaptické alfa-2 adrenergní receptory, proto je nepravděpodobné, že by alfa-2 adrenergní agonisté měli přímý účinek na myokard. Postsynaptické alfa-2 adrenergní receptory jsou přítomny v arteriálních i žilních lůžkách, takže je zde možná vazokonstrikce..
Z klinického hlediska je účinek alfa-2 adrenomimetik na koronární průtok krve nejdůležitější při účinku těchto léků na cévní řečiště. Jejich vazokonstrikční účinek na koronární cévy může způsobit ischemii. Jakýkoli přímý vazokonstrikční účinek však lze kompenzovat snížením sympatického tónu. Kromě toho alfa-2 adrenomimetika také podporují uvolňování endotelu pocházejícího z relaxačního faktoru (oxid dusnatý) v koronárních tepnách a zvyšují koronární průtok krve mechanismem endogenního a exogenního adenosinu v modelu in vivo.
Intratekální podání klonidinu má za následek bifázický účinek na krevní tlak, přičemž malá dávka (150 mcg) způsobuje hypotenzi, zatímco velká dávka (450 mcg) způsobuje hypertenzi, hlavně kvůli periferní vazokonstrikci. Mírná dávka (300 mcg) má malý účinek na krevní tlak, hlavně kvůli vyrovnání periferních a centrálních účinků.
Klonidin indukuje hypotenzi a bradykardii prostřednictvím struktur CNS. Mechanismus těchto účinků může zahrnovat inhibici sympatického tónu a potenciaci parasympatického tónu. Přesný mechanismus účinku však není znám. Zatímco jádro tractus solitaruis (je známo, že tato struktura je schopna regulovat aktivitu parasympatického nervového systému) je velmi důležitým ústředním bodem aplikace účinku klonidinu. Jsou známa také další jádra: locus coeruleus, zadní motorické jádro nervu vagus a nucleus reticularis lateralis, které se mohou také podílet na provádění účinků, jako je hypotenze a bradykardie. Bradykardie je zvláště častá u pacientů, kteří mají zpočátku nízkou srdeční frekvenci a když se jako svalová relaxancie používá vekuronium-bromid, protože má účinek podobný atropinu.
Nedávno Tibricia a Bousquet et al. potvrdilo, že imidazolové receptory hrají důležitou roli ve vývoji hypotenzního účinku při použití alfa-2 adrenergních agonistů. Navrhli také, že antihypertenzní a sedativní účinky alfa-2 adrenergních agonistů jsou zprostředkovány různými receptory..
Alfa-2 adrenergní agonisté mají také antiarytmický účinek. Dexmedetomidin zmírňuje adrenalinem vyvolané arytmie během fluorotanické anestézie. Na antiarytmickém účinku léčiva se podílejí jak centrální alfa-2 adrenergní receptory, tak imidazolové receptory. V experimentu na zvířatech nebyl zaznamenán žádný antiarytmický účinek, což naznačuje, že tato akce je realizována vagovým nervem..
Rovněž nebyl opomenut vliv alfa-2 adrenomimetik na průtok krve mozkem během anestézie. Zornow a kol. a Karlsson a kol. prokázal, že dexmedetomidin snižuje průtok krve mozkem u psů během anestézie isofluranem a fluorothanem. Tato myšlenka může být atraktivní, protože pomáhá chránit mozek před nadměrným krevním oběhem. Tento předpoklad byl nedávno potvrzen zprávou McPhersona a Traystmana, kteří prokázali, že dexmedetomidin usnadňuje reakci mozkové tkáně na hypoxii během anestézie isofluranem..
Dýchací systém.
Inhibiční účinek klonidinu na dýchání je nepostřehnutelný, dokud nejsou použity velké dávky. Eisenach uvedl, že intravenózní podání klonidinu bylo hypoxické a s tím spojené změny agregace krevních destiček. Ačkoli alfa-2 adrenergní agonisté mohou způsobit mírnou respirační depresi, účinek klonidinu je v tomto ohledu výrazně slabší než účinek mnoha narkotických analgetik. U klinicky aplikovaných dávek nelze depresi dýchání zaznamenat, kromě velmi citlivých testů, jako jsou studie využívající ventilaci plynem s vysokým obsahem CO2. Klonidin nezvyšuje respirační depresi, která může být způsobena opiáty. Inhalační klonidin navíc může zmírnit bronchokonstrikci u pacientů s bronchiálním astmatem a lze jej použít také u pacientů se syndromem spánkové apnoe..
Endokrinní systém.
Alfa-2 adrenomimetika zvyšují sekreci růstového hormonu. Přesný mechanismus tohoto jevu je stále nejasný, Devsea et al. naznačuje, že alfa-2 adrenergní receptory mohou aktivovat faktor uvolňující růstový hormon. Alfa-2 agonisté, které obsahují imidazolové struktury, inhibují steroidogenezi. Při použití průměrných terapeutických dávek však tento účinek nemůže mít vážný význam. Tyto léky snižují sympatický tonus, takže mohou zmírnit takzvaný „chirurgický stres“. Ačkoli studie in vitro ukázaly, že tyto léky regulují produkci katecholaminů v dřeni nadledvin, je tento účinek jinými autory zpochybňován. Alfa-2 agonisté také mohou přímo inhibovat produkci inzulínu beta buňkami Langerhansových ostrůvků ve slinivce břišní. Tato akce opět nepovede k těžké hypoglykémii, pokud se léčivo používá v mírných terapeutických dávkách..
Zažívací ústrojí.
Alfa-2 agonisté inhibují produkci slin, což je výhodné při použití k premedikaci. Alfa-2 agonisté mohou ovlivňovat sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku presynaptickými mechanismy, ačkoli u lidí nedochází k žádné významné změně kyselosti žaludečního prostředí. Tyto léky mohou také blokovat sekreci vody a elektrolytu do lumen tenkého střeva, takže jsou účinné při léčbě vodnatého průjmu.
močový systém.
Alfa-2 adrenomimetika mají diuretický účinek, zejména u zvířat. Inhibice produkce antidiuretického hormonu (ADH) a zvýšení glomerulární filtrace jsou hlavními mechanismy pro realizaci tohoto účinku. Nedávno bylo navrženo, že tyto léky stimulují uvolňování atriálního natriuretického faktoru.
Krevní systém.
Agregace trombocytů pod vlivem alfa-2 adrenergních agonistů se zvyšuje. V klinickém prostředí je tento účinek vyvážen snížením koncentrace cirkulujících katecholaminů.
Využití alfa-2 adrenomimetik v anestetické praxi.
Použijte k premedikaci.
Vzhledem k tomu, že sedativní, anxiolytické a anti-sialoické účinky jsou atraktivními výhodami pro premedikaci, není divu, že by tyto léky měly být použity pro premedikaci. Nedávno Doak a Duke uvedli, že orální klonidin 5 μg zmírnil hyperkinetické účinky indukce ketaminu. Další výhodou alfa-2 agonistů jako premedikačních léků je jejich schopnost potenciovat analgetický účinek jiných léků a také jejich schopnost snížit potřebu dalších anestetik během operace. Tato akce je vždy zaznamenána, bez ohledu na typ anestetika, ať už je to nitrožilní, ať už jde o inhalační anestetikum nebo regionální blokádu. Například Ghignone et al. uvedli, že premedikace perorálním klonidinem v dávce 5 μg / kg snížila potřebu indukce a intubace fentanylu o 45% během roubování bypassu koronární tepny s umělou cirkulací. Ve stejné skupině pacientů Flacke a kolegové poznamenali, že klonidin snížil potřebu sufentanilu o 40%. Engleman a kol. ukázaly, že premedikace klonidinem v dávce 5 μg / kg snižuje dávku droperidolu potřebnou k udržení stabilní hemodynamiky během aortální operace. Bylo také hlášeno snížení dávky thiopentalu a propofolu pro indukci při použití klonidinu nebo dexmedetomidinu k premedikaci. Tyto vlastnosti umožňují pacientovi rychleji se zotavit z anestezie. Pomocí techniky evokovaného potenciálu k vyhodnocení zotavení ze sedace klonidinu a diazepamu Kumar et al. zjistili, že ti, kteří byli léčeni klonidinem, se probudili rychleji. Kromě toho může perorální klonidin v dávce 150 μg prodloužit spinální anestézii tetrakainu..
Alfa-2 adrenomimetika vyhlazují stresové reakce prostřednictvím mechanismů katecholaminů. To je v anestetické praxi velmi důležité. Carabine a kol. navrhl, že nejvhodnější dávka klonidinu pro premedikaci je 200 mcg, a ze zvýšení dávky nebudeme mít žádné výhody. Jiní vědci doporučují vyšší dávky. Účinnost dexmedetomidinu se ve Finsku aktivně studuje. Optimální premedikační účinek poskytlo intravenózní podání léčiva v dávkách od 0,3 do 0,6 μg / kg. Aantaa a kol. také provedly studie účinnosti intramuskulárního podání léčiva, protože tento způsob jeho použití je vhodnější v klinickém prostředí. Ukázali, že při intramuskulární injekci léku v dávce 1 μg / kg by byla premedikace adekvátní. U krátkých chirurgických zákroků však doba sedativního účinku překračuje dobu trvání samotné operace..
Flacke a kol. uvedli, že hemodynamické parametry u pacientů během bypassu koronární arterie pomocí AIC byly lepší a dávka léčiva byla snížena. Ghignone a kol. uvedli stejné výsledky u podobné skupiny pacientů. Ačkoli byly tyto přínosy potvrzeny u pacientů podstupujících bypass koronární arterie, tento významný přínos nebyl pozorován u pacientů podstupujících intervence krční tepny. Alfa-2 adrenomimetika byla úspěšně použita v geriatrické anesteziologii.
V současné době se alfa-2 adrenergní agonisté používají k premedikaci v dětské anesteziologii. Bylo potvrzeno, že klonidin je pro tento účel účinnější než diazepam u pacientů ve věku od 4 do 12 let. Navíc u dětí léčených klonidinem byla hemodynamika během intubace stabilnější, bez významné hypotenze a bradykardie..
Jednou z významných nevýhod perorálního podávání klonidinu pro premedikaci v dávce 300 μg je to, že léčivo neovlivňuje dechový objem, dechovou frekvenci nebo napětí na konci výdechu oxidu uhličitého. Lék však ovlivňuje reakce CO2, což naznačuje, že lék je potenciálně respirační depresí. Na druhé straně Bailley a kol. ukázaly, že orální podávání klonidinu v dávce 4 až 5 μg / kg tyto reakce nepotlačuje. Podobné nálezy uvádí Jarviss et al. Tyto dvě zprávy navíc prokázaly, že klonidin nepotencuje respirační depresi vyvolanou opiáty. Další dobře známou nevýhodou klonidinu je bradykardie a hypotenze. Tyto komplikace byly popsány v několika zprávách. Atropin je lékem volby při léčbě bradykardie, ale při dávkách klonidinu (> 5 μg / kg) se účinek atropinu může objevit později než obvykle. Na druhou stranu klonidin potencuje presorický účinek efedrinu.
Peroperační použití.
Přestože alfa-2 adrenergní agonisté mají sedativní a analgetické účinky, prakticky se nepoužívají jako jediný lék v anestezii. Máme několik příspěvků popisujících jejich použití během operace. Segal a kol. zkoumali účinnost parenterálního podávání klonidinu v perioperačním období. Hlásili sníženou potřebu anestetika, větší hemodynamickou stabilitu, rychlejší probuzení a menší potřebu morfinu pro pooperační úlevu od bolesti u pacientů s operací dolní části břicha. Quintin uvádí stejné výhody klonidinu při intervencích v břišní aortě, kromě snížení koncentrace norepinefrinu, epinefrinu a vasopresinu v krvi pacientů po operaci (intravenózní infuze klonidinu v perioperačním období v dávce 7 μg / kg po dobu 120 minut). snížená potřeba narkotických analgetik po operaci.
Dalším způsobem použití alfa-2 adrenergních agonistů je jejich podání do subarachnoidálního nebo epidurálního prostoru k potenciaci lokálních anestetik. Racle a kol. uvádí, že intratekální podávání klonidinu v dávce 150 mcg u starších pacientů zvýšilo a prodloužilo spinální anestezii bupivakainem a tato metoda byla účinnější než kombinace bupivakainu s norepinefrinem (200 mcg). Bonnett a kol. ukázaly, že klonidin v závislosti na dávce prodlužuje spinální tetrakainovou anestezii. Pokud jde o epidurální anestézii, přidání klonidinu k lidokainu zvyšuje účinnost úlevy od bolesti. Další výhodou je větší hemodynamická stabilita a sedativní účinek klonidinu ve srovnání s lidokainem nebo kombinací lidokainu s adrenalinem. Při epidurálním i intravenózním podání klonidin snižuje potřebu narkotických analgetik v pooperačním období.
Použití v pooperačním období.
Silný analgetický účinek alfa-2 agonistů umožňuje jejich použití v pooperačním období. Nejpohodlnější je v tomto případě epidurální způsob podání. Účinnost klonidinu v tomto případě závisí na intenzitě bolesti. Mnoho autorů potvrdilo účinnost léku při použití v ortopedii, gynekologii, hrudní a břišní chirurgii. Používali různé dávky klonidinu (průměrně 3 μg / kg epidurálu). Nejzávažnějšími vedlejšími účinky při bolusových dávkách byly deprese dýchání, hypotenze a bradykardie..
Aby se předešlo všem těmto problémům, bylo navrženo dlouhodobé kontinuální epidurální podávání velmi malých dávek klonidinu (800 μg - bolus a poté 20 μg / hod). V tomto případě je výhodné kombinovat klonidin s lokálními anestetiky a narkotickými analgetiky a tato technika je zvláště vhodná oprávněné v porodnické praxi během a po císařském řezu. Je zajímavé, že pokud je bupivakain nahrazen 2-chlorprokainem, existuje mezi ním a klonidinem antagonismus ve vztahu k analgetickému účinku, stejná situace byla zaznamenána u opiátů. Kromě výše uvedeného je třeba poznamenat, že klonidin je účinný jako monopreparát (150 μg epidurálu jednou) pro dostatečně spolehlivou úlevu od bolesti po císařském řezu.
Existují také důkazy, že klonidin je účinný při úlevě od bolesti po drobném chirurgickém zákroku, pokud je podáván intramuskulárně (2 μg / kg). Navzdory skutečnosti, že koncentrace léčiva v plazmě je vyšší než při epidurálním podání, frekvence vedlejších účinků, jako je hypotenze, bradykardie a zimnice, se nezmění..
Jiný způsob podání může být intravenózní. Bylo hlášeno, že 150 μg klonidinu a 5 mg morfinu je po ortopedických zákrocích stejně účinných. Tento účinek však nebyl pozorován po cholecystektomii..
Použití klonidinu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční zůstává kontroverzní vzhledem k tomu, že je možné snížení spotřeby kyslíku a respirační deprese..
Další aplikace.
Protože alfa-2 agonisté mají silný analgetický účinek, je jejich použití oprávněné nejen v pooperačním období. Epidurální použití klonidinu v dávce 100-900 mcg je účinné u pacientů s neuropatickou bolestí. Epidurální klonidin může být také účinný při léčbě pacientů s refrakterní reflexní sympatickou dystrofií. Hyperalgezii u těchto pacientů lze také odstranit použitím transdermálních forem klonidinu. Tyto formy jsou také dobré pro zmírnění bolesti při diabetické neuropatii. Efekt je zde s největší pravděpodobností realizován na periferním základě..
Zprávy, že intratekální podávání klonidinu spolu s morfinem nebo hydromorfonem jsou vynikající alternativou pro léčbu syndromu bolesti u pacientů s terminálním karcinomem, se zdají být spíše neoficiální. Jedna zpráva uvádí úspěšné intratekální použití klonidinu ve vývoji tolerance k morfinu. To si určitě zaslouží pozornost, protože takovým pacientům pomůže..
závěry
V tomto přehledu jsme se pokusili poskytnout studentům a odborníkům z praxe pracovní materiál o mechanismu účinku, fyziologii a farmakologii nové třídy anestetik - alfa-2 adrenergních agonistů. Nyní jsou jejich výhody ještě jasnější, protože byly syntetizovány superselektivní léky této třídy. Nedávné průlomové objevy v molekulární biologii umožnily identifikovat podtřídy receptorů a syntetizovat nejselektivnější a nejbezpečnější léky pro anestezii.
